27岁的阿丽拿着化验单沮丧的走进诊室，糖糖就知道这次又没成，这次是第三次移植了。阿丽年轻漂亮，体重适中，因为宫外孕术后继发不孕来做试管，阿丽有7枚优质胚胎，其中囊胚3枚。新鲜移植2枚卵裂期胚胎未孕，后来移植囊胚2次共计2枚，均未着床，晚来的小姐妹一次做成了两个双胞胎，阿丽一次比一次焦虑……
38岁的阿霞是个多囊卵巢综合征，微胖，一线治疗无效来院做IVF助孕，移植3次胚胎，共计6枚细胞胚。内膜和胚胎均无异常但总也不着床，宫腔镜检查未见异常，减重、降调后HRT方案第四次成功妊娠双胎。
28岁的洋洋因男方重度少弱精来做试管，温和刺激+ICSI受精，移植2次共计4枚优质胚胎均为生化妊娠，时隔一年后再次取卵，再次经历2次宫腔镜后第二次移植终于成功受孕.......
试管婴儿给众多不孕的夫妻带来了希望，但是挑战随之而来，临床上总有些患者看似条件很好，实则波折重重，比如以上三位，她们都是反复移植失败的患者。
今天的话题是反复移植失败！
反复移植失败recurrentimplantationfailure(RIF)
是一个随着试管婴儿技术出现的新名词，之所以是个郁闷的话题，就连诊断都很不确定。究竟移植多少次算反复移植失败呢？从移植周期2-6个、移植胚胎数3-10个，学界争论从未停歇，总体趋势是随着诊断技术和实验室技术的改进，移植周期和移植胚胎数趋于下降，部分认可的概念是：经历三次鲜胚或者冻胚移植累计4个优质胚胎未获得临床妊娠，母亲年龄40岁以下的，可称为反复移植失败。其中包括从未有HCG升高者和有HCG升高但是未见B超证实的生化妊娠。
危险因素
母亲年龄：
女性取卵和冷冻胚胎的年龄是确定生育结局至关重要的因素！妊娠率随着年龄升高而降低。35岁后移植胚胎种植率随着年龄增加而降低；生化妊娠率明显升高；活产率明显减低。研究发现，胚胎与子宫内膜种植窗的不同步性随着年龄的增加而升高；同时，发现在试管婴儿治疗中，有趣的是，对于不论是年长的或者是年轻的母亲如果应用供卵者的卵子移植均有非常好的妊娠结局，这说明年龄是独立危险因，要生育真的要抓紧时间。
体重：
体重：
肥胖会对移植率造成负面影响：在IVF治疗中对比正常体重（BMI18.5-24.99kg/㎡）的患者与肥胖患者，移植失败率随着体重的升高越高；另外，超重患者（BMI＞25kg/㎡）的患者在促排过程中消耗的促排卵药物更多，而获卵率更小，从而可选择的优质胚胎率更少，流产率更高。
吸烟：
关于吸烟对于IVF治疗的负面影响有价值的报道较少，源于信息来源不准确-----很多女性会隐瞒自己吸烟的事实，因为总体社会对于怀孕女性吸烟是持有负面态度。的确，吸烟对胎儿及母体危害很大：在IVF治疗中吸烟女性的雌激更低，血清中尼古丁代谢物会导致获卵率下降，流产率升高，活产率下降，吸烟百害无一利。
压力：
压力会使得体内皮质醇含量升高，所以也叫”压力荷尔蒙”，皮质醇来源于心理，免疫及其他压力的升高。研究发现第一次流产后的女性体内的皮质醇含量高于正常怀孕女性2.5倍。精神压力比如焦虑、抑郁会导致IVF成功率降低；另一方面，试管治疗的失败会加重患者的焦虑和抑郁情绪，加重恶性循环。因此，懂得放松，及时调整情绪才会有积极的结果。
疾病因素
免疫因素：
外周血和子宫自然杀伤细胞uNK细胞，T淋巴细胞亚群等均可能涉及RIF，但是机制复杂研究结果不确定，自身抗体：目前比较明确的是抗心磷脂抗体（ACAs）、抗核抗体、抗磷脂抗体（APAs）可能涉及反复生化妊娠。抗磷脂综合征（APS）涉及女性反复自然流产和晚期流产、胎死宫内或者早产及静脉血栓，也可能与RIF相关。APS为获得性易栓症，可以导致胎盘后微血栓使得妊娠丢失及反复生化妊娠；而遗传性易栓症也有证据显示与RIF相关，但需要更多证据。
感染：
慢性子宫内膜炎是常见的反复移植失败的因素。数据显示反复移植失败的患者病理活检发现有45-60%与慢性子宫内膜炎相关，宫腔镜是很常见的诊断慢性子宫内膜炎的手段，有40%的敏感性。镜下可见子宫内膜粘膜水肿、子宫内膜的充血还有多发小息肉均为慢性子宫内膜炎特征，病理活检可见浆细胞或者免疫组织化学CD/CD38+。
解剖学改变：
作为胚胎着床的场所，子宫的异常会直接影响移植成功率，常见解剖异常有息肉、粘膜下肌瘤和宫腔黏连。这类患者往往无症状，并且阴道超声也不能发现很多问题，宫腔镜的应用在诊断上大大提高了准确性。如果患者移植失败医生应该根据患者情况及时应用宫腔镜排查。
基因异常：
RIF患者中胚胎染色体异常的概率增加，尽管很多胚胎有较好的外观及发育级别,但也不能除外染色体异常（常见染色体异位、缺失、倒位、嵌入）会导致胚胎种植失败和早期妊娠丢失。目前主张部分患者可以利用胚胎植入前遗传学筛査提高移植成功率。
应对方案
改善胚胎移植方式：
高质量的胚胎是移植成功的关键！目前的研究表明囊胚移植成功率高于细胞胚（约升高15-20%）RIF患者采用囊胚移植可以改善移植结局。另外，鲜胚还是冻胚移植哪个有更好的结局？从目前越来越多的数据来看，冻胚移植的成功率更高，但也有不少有价值的研究显示移鲜胚或者冻胚最终的临床结局相似，唯一不同的是冻胚基本避免了卵巢过度刺激的可能。对于子宫内膜异位症患者可以给与降调后去除一些不良的子宫环境也可以提高移植结局。
宫腔镜检查：
宫腔镜检查和治疗越来越多的应用于不孕症的治疗。宫腔镜可以直观的观察宫腔内的异常，比如息肉、黏连、子宫内膜炎、小的纵膈、以及粘膜下肌瘤对子宫腔的影响，检查同时可以及时处理息肉黏连子宫肌瘤等异常情况，恢复子宫正常结构有利于胚胎着床。另外，移植前宫腔搔刮相当于子宫内膜轻微损伤，可以刺激子宫的蜕膜化，为迎接胚胎宝宝做好准备。
生活方式的改善：
越来越提倡健康生活方式的重要性，减重、戒烟、缓解压力可以改善RIF结局。
移植前基因筛查：
移植前进行遗传学筛查首选是胚胎的嵌合性导致的异常，可以及时筛选异常胚胎；但有文献报道胚胎在发育过程中存在遗传学修正现象，即有些胚胎在发育过程中有自我纠正错误的能力。而且，在PGS过程中可能对部分胚胎造成损伤，因此，选择PGS需谨慎。
药物治疗：
孕激素、抗生素（慢性子宫内膜炎）、抗血栓治疗（低分子肝素）、免疫治疗都是生殖医生应对RIF的法宝；还有改善薄型子宫内膜增加内膜血流提高内膜容受性的药物也常用于RIF治疗中。
男性因素：
部分精子形态异常，精子碎片率高会导致胚胎异常，导致移植失败。提倡男性减少不良环境暴露，避免烟酒，辐射，健康生活，服用抗氧化剂以及中药制剂可以改善精子质量。
总之，反复移植失败是一个病因复杂，集合了众多因素和发病机制的疾病，病因不同选择的治疗方式不同，一旦出现反复移植失败，一定要和医生讨论制适合自己的个体化治疗，不要人云亦云，病急乱投医！
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