子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，好发于围绝经期和绝经后女性。子宫内膜癌是最常见的女性生殖系统肿瘤之一。在我国，随着社会的发展和经济条件的改善，子宫内膜癌的发病率亦逐年升高，目前仅次于宫颈癌，居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位。
//子宫内膜癌分型
子宫内膜癌的预后与发病年龄、分期、肿瘤的分化程度、病理学类型有关，高龄、分期晚、低分化的患者预后更差。临床上可将子宫内膜癌分为两种分型（Bokhman）：Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型为激素依赖型，病理类型以子宫内膜样癌为主，约占子宫内膜癌的65%，预后较好；Ⅱ型为非激素依赖型，主要包括浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等，预后较差[1]。年，癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）根据不同突变方式和拷贝数将子宫内膜癌分为4种，即POLE（DNApolymeraseepsilon）突变型、微卫星高度不稳定（MSI-H）、低拷贝数型和高拷贝数型[2]。其中，POLE突变型具有极高的突变负荷和极好的预后；MSI-H型突变负荷高，预后中等；低拷贝数型无特异性分子谱，低突变负荷，中等预后；高拷贝数型的特征是大量的体细胞拷贝数改变，相对较低的突变负荷，预后较差[3]。该分子分型对不同亚型患者的精准化治疗与预测患者预后具有重要指导意义。近年来，子宫内膜癌的分子分型被广泛研究，并与病理分型相结合，应用于临床指导内膜癌的相关治疗和预后预测。随着免疫治疗在抗肿瘤领域不断地迎来新的突破，免疫治疗在子宫内膜癌领域也进行了越来越多的探索。
//子宫内膜癌肿瘤微环境
已有研究证明子宫内膜癌肿瘤微环境对免疫系统对抗癌细胞起着至关重要的作用[4]。首先，子宫内膜癌细胞具有过度表达PD-L1和PD-L2的现象，进而能够结合表达于肿瘤浸润性CD4+和CD8+T细胞上的PD-1受体，激活与PD-1有关的免疫下调机制，使CD4+和CD8+T细胞在肿瘤微环境中失活。相关免疫组化研究结果也证实了子宫内膜癌中PD-L1的高表达水平（子宫内膜样癌约为40%–80%，浆液性癌约为10%–68%，透明细胞亚型约为23%–69%）[5-7]。其次，具有高肿瘤突变负荷的子宫内膜癌亚型（例如：POLE突变和MSI-H）具有高度免疫原性并呈现出更多新的肿瘤特异性抗原，导致肿瘤浸润CD3+和CD8+T淋巴细胞数量增加以及免疫检查点的代偿性上调和相关细胞*反应[8-13]。作为对癌细胞产生主动免疫反应的指标，肿瘤浸润淋巴细胞的增加与子宫内膜癌预后呈正相关[14]。此外，相关研究结果也提示在多个瘤种中子宫内膜癌微卫星不稳定（MSI）的发生率最高[15]，大约30%的原发性子宫内膜癌为MSI-H，13%至30%的复发性子宫内膜癌为MSI-H或错配修复蛋白缺陷（dMMR）[15-18]。肿瘤突变负荷高、肿瘤浸润淋巴细胞增加和PD-1/PD-L1高表达为免疫检查点抑制剂提供了理想的治疗干预条件[8]。
//免疫检查点抑制剂的有效性
基于NCT及其扩展研究，帕博利珠单抗于年被FDA批准用于治疗MSI-H或dMMR的不可切除的晚期实体瘤。这是首个按生物标记物而不是基于组织类型来批准的肿瘤药物。该项研究探索了帕博利珠单抗治疗12种组织类型的dMMR肿瘤的疗效，在86例入选患者中，客观缓解率（ORR）达到了53%（46例），包括18例完全缓解（CR,21%）；在子宫内膜癌队列（15例）中ORR为52%，疾病控制率为73%[19]。这项研究的结果进一步支持了dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感的假设。针对27种MSI-H或dMMR晚期实体瘤的II期KEYNOTE-试验结果也与上述研究取得较为一致的结果。KEYNOTE-研究于年ESMO公布的最新结果显示，帕博利珠单抗用于晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者（79例）治疗的ORR为48%，其中14%CR（11例），34%PR（27例），中位无进展生存期（mPFS）为13.1个月[20]。Dostarlimab（抗PD-1）单药用于MSI-H晚期子宫内膜癌治疗研究显示ORR为42.3%[21]。纳武利尤单抗单药用于晚期子宫内膜癌治疗研究显示，不考虑MSI状态，ORR只有23%，中位PFS为3.4个月，中位OS为8.7个月[22]。PD-L1抑制剂阿维鲁单抗和度伐利尤单抗的相关研究结果显示，单药用于晚期子宫内膜癌治疗，dMMR亚组的ORR分别为26.7%和47%，而pMMR亚组的ORR分别为6.3%和3%[23,24]。
在PD-L1阳性的子宫内膜癌患者中观察到的临床疗效，无论MSI状态如何，单靶点免疫检查点抑制剂效果一般。在帕博利珠单抗治疗晚期PD-L1阳性晚期实体瘤的Ib期（KEYNOTE-）研究中，24名复发或转移性子宫内膜癌患者的ORR为13%（3名患者部分缓解），13%（3名患者）疾病稳定，中位PFS为1.8个月；3名获得部分缓解的患者中，一名为非-MSI-H伴POLE突变，一名为非-MSI-H，另一名状态未知[25]。纳武利尤单抗单药用于PD-L1阳性（亚组）子宫内膜癌的治疗，ORR为25%，中位PFS为3.5个月，而与总入组人群的ORR（23%）和中位PFS（3.4个月）相比，在PD-L1阳性的患者中没有显示出特别大的疗效获益。总的来说，单靶点免疫检查点抑制剂单药目前主要用于复发或转移性子宫内膜癌二线及以上治疗，在不考虑生物标志物的情况下，治疗效果不甚理想。下篇将聚焦免疫检查点抑制剂联合治疗在复发或转移性子宫内膜癌的研究进展，并
