病例讨论丨子宫肌瘤非典型APS三代囊 - 慢性子宫内膜炎

TUhjnbcbe - 2021/7/25 17:43:00

病例摘要

一般情况：王女士，35岁，医师。

主诉：不良妊娠2次后，三代试管不着床、胎停育各1次。

现病史：结婚8年。G3P0；年12年生化妊娠1次；年11月停经49天，超声提示宫腔内可见7*6mm囊性回声，无胎芽和胎心，遂后清宫，胚染异常(12号染色体三体、14号染色体三体嵌合，嵌合比例约60%、X染色体单体嵌合，嵌合比例约16%)；年5月做第二代辅助生殖(男方精子畸形率98%)+PGS，7月自然周期移植1枚三代冷冻囊胚未着床；年12月注射贝依3.75mg2支降调后，月经未复潮，人工周期移植1枚三代囊胚，早期HCG翻倍不良，重度小孕囊，有胎心胎芽，孕8周胎停，具体见表1，移植前4个月开始用药如下：羟氯喹0.2，bid，1个月后改0.1，bid；美卓乐4mg，ET日停药；二甲双胍0.5，qd，ET日停药；移植前6天低分子肝素(赛倍畅)U，皮下注射，qd。

既往史：年10月腹腔镜下子宫肌瘤、“腺肌瘤”剔除术。术中剔除左侧壁及后壁3个肌瘤，最大8*6cm，凸向宫腔，剔除右宫角部分腺肌瘤(手术记录)。病理：子宫平滑肌瘤。请病理科重新复查病理：“子宫肌瘤”；术后16个月发现肌瘤复发。年发现桥本甲状腺炎。年“宫颈息肉摘除术”，病理：腺肌瘤样息肉。近半年有双膝关节下蹲或上下楼梯时疼痛，夏季皮肤暴露部位偶有光过敏现象。

月经史及生育史：月经规律28-30/5-6，量多、痛经重，伴性交痛。年子宫肌瘤剔除术后，痛经明显减轻，性交痛好转。

辅助检查

遗传：男方染色体46，XY15s+；女方染色体46，XX，年流产物染色体异常基因检测见表2，-1流产物染色体异常基因检测无异常。

解剖：年子宫肌瘤手术及病理结果见图1。年3月宫腔镜检查+双输卵管插管通液术结果见图2，显示宫腔形态、内膜及输卵管开口均正常，通液双侧通畅，未行诊刮，未查CD38和CD，宫颈管可见息肉，予以摘除，病理为腺肌瘤样息肉。

年子宫超声见图3和表3(医院)。妇科检查：外阴、阴道:(-)；宫颈：光滑；宫体：前位，如孕8周大小，表面凹凸不平，质硬，活动，无压痛，子宫后壁峡部及双侧骶韧带可及触痛结节附件：未及异常；直肠：粘膜光滑，无指血；

免疫：ACA(4次)分别为17.9-7.9-6.5-7.1，抗β2-GP1抗体和狼疮抗凝物均(-)，抗β2GP1结构域1抗体37.54(＜20)；抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体33.38(＜10)，抗膜联蛋白A2抗体.76(＜40)；抗人抗磷脂酰乙醇胺抗体38.95(＜15)；抗内皮细胞抗体阳性，后两次复查阴性；年11月和年8月查ANA：1：均质型，年3月复查(-)；抗ENA抗体均(-)；抗子宫内膜抗体阳性；抗卵巢抗体阳性，抗甲状腺抗体阳性(见表4)。胎停时查细胞因子(-1-18)：IL-.86(＜5.7)，IL-47.79(＜4.19)，IL-.27(＜4.91)，TNF-α10.05(0.23-3.39)，IL-6、IL-17A和IFN-γ正常。免疫球蛋白、补体：IgG16.5(7-16),复查正常，C40.41(0.1-0.4)。-2-19查夫妻HLA相容性有1个相似位点(见图4)。

血栓前状态：-1-16胎停时查凝血：PT、APTT、TT、INR、Fib正常，D-二聚体0.6mg/L，HCY：5.52μmol/L。血栓弹力图见表5，易栓组合结果见表6，子宫动脉阻力见表7(.02.20，经前6天)。

内分泌及代谢：胰岛素释放试验：6.4-49.7-36.3-22.5-29μU/ml；OGTT：正常；-3-18查泌乳素为.5，复查正常；甲功：正常；-2-23查AMH为3.17，VitD24.45ng/ml。-3-18(月经第21天查)性激素：FSH:2.62mIU/ml;LH:3.16mIU/ml;E2:.6pg/ml;P:14.55pg/ml;T:0.15ng/ml(0.-0.)

感染及其他：-5-6查CA为26.1(月经第10天)，支原体、衣原体、淋菌、TCT、HPV等均正常。

诊断

1、复发性流产；

2、非典型产科APS可能性大；

3、血栓前状态；

4、同种免疫异常；

5、桥本甲状腺炎；

6、胰岛素抵抗；

7、多发性子宫肌瘤剔除术后复发(多发性)；

8、盆腔子宫内膜异位症？

9、维生素D不足；

10、宫颈腺肌瘤样息肉摘除术后。

待讨论问题

1、为什么D-二聚体增高，蛋白S和抗凝血酶3降低，而血栓弹力图却提示低凝、纤维蛋白原功能降低？

2、年12月辅助生殖二代+PGS囊胚，强化治疗，为什么仍失败？

3、解剖因素在该患者保胎失败中是否是不可低估的因素？子宫异常收缩？子宫内膜炎？内膜弹性、腺体开口、血流、蠕动波？肌瘤对胚胎生长的影响？

4、患者虽然封闭抗体阴性，但多项非典型APS抗体及生殖抗体阳性，主动免疫是否加重？

5、下一步处理？①再次宫腔镜检查？患者顾虑，恐“加重内异症病情”；②GnRHa降调？使用时间？；③降调后是自然周期试孕还是促排(促排E↑，加速肌瘤生长)？④患者已35岁，目前还有一枚PGS冷冻囊胚，是否还需要取卵备用?⑤羟氯喹剂量：失败妊娠使用0.1bid，是否应该加量0.2bid？⑥前次PGS囊胚移植失败，美卓乐于ET日停用，糖皮质激素的应用？⑦TEG纤维蛋白原功能减低，有时为低凝，但PC缺乏，LMWH如何调整剂量；⑧下次妊娠的治疗方案。

讨论

1.熊丽桂(免疫生殖科副主任医师)：

病史小结：(1)女性，35岁，四次不良妊娠。自怀生化1次胎停1次，三代试管不着床1次胎停1次(2)既往史:桥本甲状腺炎、子宫肌瘤、腺肌瘤(3).2.21，即第4次就诊，异常检查结果：提示非典型APS，UCTD、维生素D不足，胰岛素抵抗，NK高，抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体均阳性(4)治疗①移植前预处理移植前4个月：羟氯喹0.2bid，1个月后改0.1bid；美卓乐4mg，ET日停药；二甲双胍0.5qdET日停药；②年12月5日移植一枚囊胚从病史可知，患者孕后12天、15天、18天、20天、23天、28天、32天查了孕三项，检查时间不规律，移植15天不明原因用免疫球蛋白12.5g，不知用的意图是什么？移植18天到20天、23天翻倍不佳，连续给予免疫球蛋白25g静滴4天，第20天用了强克，23天用了1支艾泽，24天用了一支希敏佳，后期HCG依然增长不良。

讨论问题：

1、为什么DD↑，PS↓、AT3↓，但TEG提示低凝、纤维蛋白原功能降低？

答：妊娠过程本就是一个高凝状态，血栓弹力图(thromboela-stogram，TEG)是反映血液凝固动态变化(包括纤维蛋白的形成速度，溶解状态和凝状的坚固性，弹力度)的指标，其基本要求在于最大程度地模拟凝血发生的内环境、提高实验信号与图形信号传输的同步性以及尽可能地减小操作误差。而其中对于凝血过程意义重大的因子为IIa因子——凝血酶(thrombin)，凝血酶可催化由纤维蛋白原至纤维蛋白的过程，直接影响凝血块从形成到发展的过程。从酶动力学而言，影响酶合成及酶活的关键因素包括温度、pH值等。而由于凝血酶主要在体内进行催化作用，其最适温度应为37℃。研究发现，凝血酶的合成受环境温度影响十分明显。目前的血栓弹力图试验通过仪器对反应杯进行预热平衡至37℃的方法模拟体内的温度环境，然而对于血样的预处理、激活过程一般都发生在室温环境，25℃样本需吸收足够热量才能达到所需的37℃条件。而样本吸收热量的时间亦计算在血栓弹力图试验的R时间内，所以会出现R值延长的情况。纤维蛋白的形成需要凝血酶的催化，体外环境下的凝血酶活化时间延长，所以在相应时间里产生的纤维蛋白也会减少。另外，还有一些药物也会影响R值，如华法林、肝素、低分子肝素、比伐卢定、重组水蛭素等也会使R延长。2.年12月ET三代囊胚，强化治疗，为什么仍失败？强化治疗不是把特殊用药都用上就叫强化治疗，重要的是使用的时机、剂量和合理地联合应用。(1)用药方面：美卓乐移植前用药时间过长，文献显示，糖皮质激素会影响卵泡成熟，过长时间使用，会影响卵泡质量，从而影响胚胎质量；而移植后强的松没有继续使用也是不对的，目前没有任何药物的抗炎作用比强的松大，孕后母胎界面的免疫反应激烈，需要糖皮质激素进行抗炎，平衡母胎界面的免疫状态。而对于高NK、APS、抗子宫内膜抗体及抗卵巢抗体阳性，糖皮质激素都是有治疗作用的；羟氯喹治疗量为0.2gbid，0.1bid只是维持剂量，达不到良好的治疗效果；研究发现，胰岛素抵抗会影响卵母细胞的发育，降低卵泡的质量，影响胚胎的发育潜能，还对子宫内膜容受性有影响，这些都会导致早期胚胎停育，过早停用胰岛素，对于改善卵泡质量、子宫内膜容受性都是不利的，也会增加胎停风险。(2)移植后孕三项监测不规律：一般建议HCG小于隔天监测，本例患者间隔时间3天、2天、5天不等，不利于HCG的监测，及时发现问题及时治疗。(3)发现HCG增长不良，蛋白用药不规范，12.5g剂量不足，不足以起到免疫抑制的作用，后面虽然足量使用，但时间也许稍迟了一点；而艾泽、强克、希敏佳等药物的使用时机也不对，应该在发现异常的第一时间用，当出现用联合两种用药效果不佳时，可以考虑多种药物联合使用，也许成功率会高一些(4)维生素D不足，没有给予相关治疗，这也是失败的原因之一3.解剖因素在该患者保胎失败中是否是不可低估的因素？(1)肌瘤：①孕早期自然流产的发生率为20%-30%，较无肌瘤者高2-3倍。②中孕期由于肌瘤机械性阻碍，胎儿活动受限可引起胎位异常。此外，偶可因肌瘤的压迫而导致胎儿变形和宫内生长受限。还可使相邻部位蜕膜发育不良，影响孕卵着床而出现前置胎盘或胎盘早期剥离，分娩时胎盘粘连，以致不能自行排出。一般肌瘤大于5cm会产生压迫症状。本例患者为多发肌瘤，且为肌壁间肌瘤，最大一个为前壁，52mm×33mm，这样大小的肌瘤可能会对临近部位蜕膜产生压迫，导致蜕膜发育不良，不利于胚胎发育，增加早期流产风险；其余肌瘤均较小，对妊娠影响不大。另外，肌瘤有一半以上在妊娠期间是保持稳定大小的，孕中晚期由于雌激素受体的下调，肌瘤反而会缩小。因此，肌瘤并不是保胎失败的重要因素‘’(2)子宫内膜炎：慢性子宫内膜炎是子宫内膜受到感染，并且炎性反应隐匿性持续存在的一种疾病，特点是子宫内膜间质被浆细胞浸润。一般情况下，慢性子宫内膜炎患者的症状不明显，或者仅有下腹部不适感（月经间歇期间）、阴道分泌物增多（一般为稀薄水样白带，淡*色，有时为血性白带）、月经过多（经期规则但经量倍增，流血期延长，不规则出血者不多见）、慢性盆腔疼痛、性交疼痛等症状。绝大部分的患者，做宫腔镜的时候，才发现自己患有慢性子宫内膜炎。子宫内膜是受精卵发育的土壤，排卵前子宫内膜在性激素的作用下增厚，为受精卵着床及胚胎生长发育做准备。当内膜发生炎症时，子宫内膜对性激素反应的敏感性下降，子宫内膜增生及分泌紊乱，导致浅表的子宫内膜产生糜烂、溃疡以及鳞状上皮化细胞，这些都会影响胚胎的着床及发育。当子宫内膜的基底层存在炎症时，常可感染子宫内膜的功能层，子宫内膜因长期或反复受浆细胞等炎症细胞的浸润，可导致炎症介质渗出、子宫内膜充血、纤维结缔组织和毛细血管增生，使内膜间质纤维化及腺体萎缩，破坏子宫内膜结构，不利于胚胎着床。慢性子宫内膜炎还会改变子宫内膜局部的免疫状态，影响内膜容受性和妊娠结局。正常子宫内膜分泌的促炎与抗炎因子是动态平衡的,当内膜发生炎症时，这种平衡被打破，局部产生大量炎性细胞和免疫因子，可能会不利于精子存活、呈现胚胎*作用，同时也可能对子宫内膜容受性产生负面影响，从而导致不良生育结局。此外，宫腔是有菌环境，宫腔菌群平衡尤其是子宫内膜菌群平衡，是胚胎植入成功的重要前提。正常情况下，乳酸杆菌是子宫内膜优势菌群，慢性子宫内膜炎的患者，被致病菌感染后，内膜乳酸杆菌的占比被削弱，可增加胚胎种植失败及不良妊娠结局风险。有研究表明，子宫内膜乳酸杆菌含量高的人群，怀孕率、持续妊娠率、抱婴回家率都明显高于乳酸杆菌含量低的人群。(3)子宫内膜容受性（内膜弹性、腺体开口、血流、蠕动波）：子宫内膜容受性是子宫接纳胚胎的能力。超声学评价指标包括解剖学参数（厚度、容积、形态、连续性）以及生理学参数（内膜运动、子宫动脉及内膜及内膜下血流）①子宫内膜厚度：子宫前后壁的内膜厚度与宫腔间隙的总和。中国妇科超声检查指南指出：子宫内膜厚度适合胚胎着床的内膜在排卵期的最佳厚度≥10m，当内膜厚度＜5mm时则无妊娠发生。但国外文献认为即使子宫内膜厚度＜8mm,移植高质量囊胚仍可获得54%的妊娠率,故不能仅因为内膜薄即放弃移植。②子宫内膜类型：A型：增殖晚期超声图像呈典型「三线征」，由于腺体增殖、动脉弯曲、管腔增大，内膜功能层表现为低回声，「三线征」是由内膜的低回声与基底层（外层）的高回声加上宫腔线高回声形成的，又呈「嘴唇样」。B型：分泌早期呈均匀的中等回声，宫腔线连续不清。C型：呈均匀稍高回声，无明显宫腔线中线回声（即宫腔线消失），内膜上下边界尚清，与分泌期内膜回声较接近，但分泌期水肿、腺体分泌、血管增生，内膜回声增宽。多数学者认为具有三线型内膜的妇女妊娠率显著高于均质型内膜的妇女。取卵时内膜的类型比厚度更能代表子宫内膜的容受性。③内膜容积：内膜容积是指三维超声对子宫内膜容积的勾边范围，为内膜宫底部至宫颈内口间的子宫肌层和内膜交界处。有研究报道当内膜容积＜1mL时很难受孕，内膜容积＞2mL时受孕率显著提高。目前大部分研究支持内膜容积对妊娠的阴性预测价值,即必须达到2.0-2.5ml才会有妊娠。④内膜蠕动波：内膜蠕动波是指子宫内膜的不同部分沿某一方向依次收缩，类似波的传播，源于子宫内膜下平滑肌收缩。蠕动类型：无运动：子宫内膜处于静止状态。正向运动：子宫内膜节律性的由宫底向宫颈运动。负向运动：子宫内膜节律性的由宫颈向宫底运动。相向运动：宫颈、宮底子宫内膜同时收缩。不规则运动：子宫内膜运动无节律性和方向性。文献报道，移植日正向运动或相对静止型，子宫内膜容受性较好，易于胚胎着床。⑤子宫内膜及内膜下血流：子宫内膜血流直接反映胚胎着床部位的微环境，是着床成功的重要因素之一。子宫内膜下血流包括子宫基底膜动脉和螺旋动脉，是子宫动脉的终末支，也是营养子宫内膜的主要血管。因而能作为反映子宫内膜容受性的指标，也用以预测胚胎移植后是否着床和妊娠。内膜血流不同分型：根据子宫内膜显示情况将患者分为3型：A型：不能检测到子宫内膜血流；B型：仅可检测到子宫内膜下血流；C型：可检测到子宫内膜及内膜下血流；根据内膜及内膜下血流分布状况分为3型：I型：内膜区域可见血流信号，并接近宫腔中线。II型：内膜区域可见血流信号，但≤1/2单层内膜。III型：内膜下区域可见血流信号内膜三维能量多普勒血流参数,包括血管形成指数(VI)、血流指数(FI)、血管形成血流指数(VFI)，这些表示内膜的血管及血流的丰富程度。有研究其界定值分别为VI≥0.，FI≥12.，VFI≥0.。⑥子宫动脉⑦宫腔黏连(4)腺肌症：子宫腺肌病是指子宫内膜（包括腺体和间质）侵入子宫肌层生长而发生的病变。好发于育龄女性，发病率为5%~70%。其影响女性的生育能力，可能与不孕、流产和多种产科并发症相关。研究发现，子宫腺肌症与不孕、早期流产、早产、小于胎龄儿和子痫前期的风险显著增加。子宫腺肌病引起不孕的机制子宫腺肌病对妊娠的一系列影响机制包括以下几个方面：①解剖学因素：子宫腺肌瘤或弥漫型子宫腺肌病引起宫腔形态的异常甚至扭曲，影响子宫蠕动的方向和节律，影响精子/受精卵的运输。②性类固醇激素途径的改变：主要是孕激素抵抗影响内膜的蜕膜化、囊胚着床及胎盘的形成。③炎症标志物和氧化应激增加：植入标记物表达减少，黏附分子的缺乏和胚胎发育基因的功能改变都会影响胚胎的植入。另外，局部和系统炎症通路的活化，不仅影响了妊娠早期蜕膜与滋养细胞的相互作用，也影响了绒毛膜-蜕膜相互作用，在孕晚期引发早产。④其他可能因素：子宫平滑肌功能受损，导致收缩异常、宫腔压力改变、子宫螺旋小动脉重铸不足等。4.患者虽然封闭抗体阴性，但多项非典型APS抗体及生殖抗体阳性，主动免疫是否加重？结论：URSA患者孕前进行主动免疫2次后外周血淋巴细胞亚群中Ts及Th/Ts比值会发生明显变化。但是主动免疫治疗2次后有超过1/4的患者自身免疫性抗体会被短暂激活并转阳,尤其是ANA较为敏感。而抗心磷脂抗体、抗β2GPI抗体、狼疮抗凝物、抗α胞衬蛋白抗体、抗TPO抗体也会出现一过性转阳。但是尚未发现主动免疫治疗对典型抗磷脂抗体及生殖抗体产生影响的报道。

2.陈西平(免疫生殖诊疗中心主任医师)：我从第二个问题开始讲起，移植了二代+PGS的囊胚强化治疗为什么仍然失败？失败的原因其实是很多的，主要就是三大原因：

(1)胚胎质量不好，虽然是二代+PGS囊胚，染色体没问题，但是男方的精子不好，且女方有很多免疫、代谢方面的问题，这些都会影响卵子的质量，所以配的胚胎级别是不高的；(2)内膜容受性不好，因为患者的子宫增大，又有多发性子宫肌瘤，还有腺肌症，未做免疫组化查CD38、CD，不能排除慢性子宫内膜炎。(3)外部环境不好，因为患者有自身免疫及同种免疫异常，免疫问题很多，再加上存在不典型抗磷脂综合征，血栓前状态，桥本甲状腺炎，胰岛素抵抗，维生素D缺乏，这些也都是很重要的原因。另外，根据患者的情况，腺肌症的可能性很大，因为通过手术后她的痛经症状明显缓解，体征有触痛性结节；另外，病人有桥本甲状腺炎，桥本甲状腺炎的患者约60%以上合并子宫内膜异位症，且子宫内膜异位症易引起子宫内膜的异常蠕动，内膜平滑肌痉挛性收缩，导致胚胎不着床和不良妊娠的发生。患者的子宫动脉阻力增高，我在临床上发现，很多重度小孕囊的患者，都有子宫动脉阻力增高，当使用药物如他达拉非或西地那非，加脂肪乳治疗效果是很好的。下一步处理：我认为分为三步走:第一步，建议女方先治疗基础疾病，综合治疗2~3个月，改善卵巢的功能，提高卵子的质量，因为免疫因素可导致卵子的质量不好，我们通过免疫治疗来改善卵巢的功能。纠正胰岛素的抵抗，补充维生素D，口服益生菌，加强运动，控制体重，这些都很重要。男方要改善精子的质量，加强运动，建议男方查同型半胱氨酸和叶酸代谢基因，如果有问题，需积极治疗，这对精子的质量影响很大。第二步，重新取卵，配胚胎。建议用非降调方案促排卵，比如拮抗剂或人工*体等促排卵方案，可先冻存2~3枚正常的囊胚，还是建议做三代试管，可排除胚胎染色体的异常；第三步，建议采用降调人工周期方案移植，可打GnRHa降调药3~6支，缩小子宫和肌瘤体积，监测CA达到正常值中位值以下，改善子宫环境。月经周期的第2~4天开始打第一针降调药，等月经干净以后，做一次宫腔镜检查，这是很有必要的，不会加重子宫内膜异位症。完善免疫组化CD38、CD，确定有无慢性子宫内膜炎，有问题需积极治疗。下一次移植前患者应先排除肿瘤及结核，可考虑予以抗肿瘤坏死因子生物制剂和免疫球蛋白，孕早中期加强*体支持，维持孕、雄、雌激素平衡，口服益生菌等。

3.王海燕(生殖科主任医师)：

刚刚两位主任已经从多方面进行了详细的阐述，我也很同意大家的观点。我仅从淋巴细胞主动免疫治疗这方面做一点补充：首先，关于淋巴细胞主动免疫治疗(LIT)的应用，临床上尽管有很多的争议，但回顾性分析还是有一定疗效的。LIT主要是针对封闭抗体(BA)阴性的病人进行的治疗,而BA是一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，可以抑制淋巴细胞反应，封闭淋巴细胞对胚胎滋养细胞的*害作用，使胚胎免受母体免疫系统的攻击以维持成功妊娠。如果母体缺乏BA将会导致胚胎失去免疫保护，进而导致流产的发生。第二点，对于免疫因素异常所致的不明原因的复发性流产(uRSA)，目前的治疗方法可以分为①主动免疫治疗，即LIT；②被动免疫治疗，即静脉注射丙种球蛋白(IVIG)；③免疫抑制剂，即应用强的松、环孢素等免疫抑制剂，其中BA阴性的uRSA患者治疗可以选用LIT。但是，在能够正常妊娠的人群中有一部分存在BA阴性，她们没有经过任何的保胎治疗，这也是LIT治疗受到质疑的原因之一。第三点，LIT的方法和剂量问题：有观点认为，仅在妊娠之前进行免疫治疗母体便可获得免疫，可维持下次妊娠的成功，但临床中显示，仅在妊娠之前进行免疫治疗其成功妊娠率低于同时在妊娠之前和妊娠过程中行LIT，这可能是因为前者所产生的BA浓度较低，无法维持整个妊娠过程，因此，推荐在孕前和孕期进行LIT。目前比较公认的LIT方法是：一般在孕前间隔3~4周做一次，3次到4次为一个疗程。此患者前两次治疗是一周一次，此种治疗方法我是有疑惑的。就其淋巴细胞剂量方面的问题，目前临床应用的淋巴细胞浓度差异很大，从5×/mL至(1~2)×/mL不等。目前观点普遍认为，使用低剂量的淋巴细胞(/mL)进行免疫治疗足以使母体产生免疫，维持妊娠。第4点的疑惑，这个病人既然已经应用了丙球、糖皮质激素及他克莫司，是否还需要做淋巴细胞主动免疫治疗，我觉得值得商榷。另外，我再对该病例接下去“是否先移植”以及“是否适合自怀”的问题发表一下自己的看法：我建议先进行移植，因为这个病人AMH正常，目前卵巢储备还可以，即使这次移植失败，下一步再进行试管助孕仍有希望获得好胚胎；至于下一次是自然备孕，还是再做试管？我认为让她自然试孕是不合适的，因为根据病史、查体、病理等结果提示该病人子宫腺肌症的诊断成立，这不利于胚胎的着床，而进行长效GnRHa多针降调后，虽然子宫缩小，但是卵泡的生长也受到了抑制，因此不适合自怀。下一次移植方案应先除外肿瘤及结核，可考虑予以抗肿瘤坏死因子生物制剂和免疫球蛋白，孕中期加强*体支持，维持激素平衡，口服益生菌。

4.张丽华(风湿免疫科主任医师)：

前面的几位教授都已详细回答了今天讨论的问题，我作为免疫科医生，讲一下自己的看法。该患者有不良妊娠两次，PGS囊胚一次未着床，一次胎停，患者月经规律，男性的精子也有异常，根据患者病史分析，我们可以看出，患者存在自身不可控的因素，包括内环境的紊乱，多种免疫异常，桥本甲状腺炎，胰岛素抵抗，还有治疗后的反应不佳。我个人的意见是，根据这些情况有必要明确患者存在的一些需要解决的病史，比如说治疗的药物剂量及疗程是否是妊娠失败的原因，还有就是宫腔镜的检查，尽量减少一些有创操作，有创操作是否也是妊娠失败的原因，我觉得还是需要降调后的一些积极的辅助治疗。5.李翠英(男科学博士)：男方精子畸形率比较高，占98%，正常形态精子2%。二代+PGS囊胚移植未成功，我认为此患者不良妊娠史和试管失败与精子质量有关。有的患者精液分析基本正常，例如我昨天看的一个患者，精液常规检查a级精子是15%，a+b级是35%，精子密度尚可，正常怀孕应该没有问题，但是该患者精子脱落细胞检查发现，精子畸形率高，精子呈多头、部分头部都是凋亡的，这种精子受孕就困难了。所以建议男方做一个详细的精子脱落细胞形态学分析及精子DNA碎片检查。6.鲁桦(妇产科副主任医师)：今天我们提供的这份病历是不良妊娠2次后，虽行卵细胞单精子注射-胚胎移植前遗传学筛查-囊胚植入，且经*体支持、免疫、抗凝等积极治疗后仍失败的病历。复发性流产的病因主要有遗传因素、解剖因素、免疫因素、凝血因素、内分泌因素、感染因素以及男方因素。该患者除感染因素(是否有子宫内膜炎尚不知)外，其他病因均存在，病情复杂，治疗困难。通过对此份病历各位专家严谨、认真的分析，总结下一步治疗方案如下：(1)尽管患者AMH正常，但由于多种免疫异常导致卵子质量差。先综合治疗基础病2~3个月，包括纠正自身抗体、胰岛素抵抗、血栓前状态，补充维生素D、口服益生菌，加强运动、控制体重。改善卵巢功能，提高卵子质量。(2)宫腔镜检查，送内膜病理及免疫组化，如患有子宫内膜炎，对因治疗。(3)GnRHa降调3~6支，缩小子宫及肌瘤体积，监测CA达正常值中位数以下。(4)移植前开始使用治疗量羟氯喹，备孕月/移植月使用美卓乐，抗肿瘤坏死因子、使用免疫抑制剂前应先除外肿瘤及结核，低分子肝素及丙种球蛋白按治疗量应用。(5)降低子宫动脉阻力。(6)如果移植失败，可试孕，但不宜促排卵妊娠，试孕失败，还是采用三代试管为宜。(7)男方检查同型半胱氨酸及叶酸代谢基因、精子脱落细胞形态学分析，加强运动，改善精子质量。(8)妊娠后监测孕三项、NK、凝血，狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体及甲状腺功能等化验。责任编辑：Serena如需更多服务，请联系韵依管家