关于复发性妊娠损失（RPL），美国生殖医学学会（ASRM），欧洲生殖胚胎学学会（ESHRE），英国皇家妇产科医生学院（RCOG），德国/奥地利/瑞士妇产科学会（DGGG/OEGGG/SGGG）等都给出了指南。
所有指南都定义了RPL的几个既定危险因素：亲本遗传障碍、子宫解剖畸形、内分泌功能障碍和凝血异常。然而，关于免疫问题，所有指南的建议，主要仍然只是对抗磷脂综合征进行筛查和治疗。经过包括所有上述危险因素的标准化诊断之后，50%的RPL病例仍然难以确定。研究RPL患者与健康妇女之间不同的免疫学参数，包括：子宫和外周血自然杀伤细胞（uNK，pNK细胞），调节性T细胞（TREG），以及受影响夫妇的人类白细胞抗原（HLA）谱等，是当今热点之一。本文就RPL免疫危险因素诊断和治疗的研究现状进行回顾。一、抗核抗体关于RPL中抗核抗体（ANA）的临床影响尚无结论性意见。目前，没有国际指南建议对ANA进行常规检测，只有ESHRE指南认为检测是出于解释目的。ANA可能参与RPL的发病机制有四种：①卵母细胞质量降低和胚胎发育，②胎盘内补体级联的激活，③胎盘组织中免疫复合物的沉积，④浆细胞样DC细胞的激活导致炎症细胞因子的产生增加。先前的研究表明，与对照组相比，RPL中ANA的滴度和正常滴度都有所增加。最近，一项荟萃分析（包括21项关于RPL中ANA的研究）报告，与对照组（8.3%）相比，RPL患者的ANA滴度升高率（22%）明显更高，ANA阳性与RPL风险显著相关。尤其是高滴度的(≥1:80;≥1:）或均质ANA模式，这种联系更为明显。因此，RPL患者ANA的最佳预测临界水平仍有待确定。DGGG/SGGG/OEGGG指南指出，如果ANA滴度升高（高于实验室参考范围)，确诊为RPL患者，应进一步鉴别抗体（SS-A/RO和SS-B/狼疮抗凝（LAC）抗体），排除干燥综合征或红斑狼疮。二、抗磷脂综合征5-20%的RPL患者出现抗磷脂综合征（APLS），并将RPL纳入其诊断标准。最近的研究表明，RPL中APLS的发病率可能被高估。为诊断APLS，必须在中高滴定液中每隔12周检测2次抗磷脂抗体（抗心磷脂（ACA）、LAC或抗β2-糖蛋白-1（?2GP）抗体）。此外，必须存在临床标准，如静脉血栓或动脉血栓形成、妊娠10周前≥3次妊娠损失、≥1例晚期妊娠丢失或妊娠34周因胎盘功能不全或先兆子痫而早产等。产科抗磷脂综合征（OAPLS）被认为是产科APLS标准。然而，由于许多RPL患者未能达到诊断标准，因此有了非标准OAPLS（NC-OAPLS）。最近，OAPLS和NC-OAPLS患者之间的临床和实验室差异显示：OAPLS患者中抗磷脂抗体的双重或三重阳性明显增多，而NC-OAPLS患者中的单一阳性更为常见。虽然治疗后的母婴结局相似，但两组之间的产科结局不同：OAPLS患者更常出现一次流产、胎儿丢失和死产，而NC-OAPLS患者更常≥1次流产更为频繁。APLS患者RPL的高风险，目前认为是胎盘微血栓形成风险的升高以及自身抗体对滋养层自身的直接影响。除了抗磷脂抗体介导的高凝状态外，OAPLS中还有更多的炎症原因：补体激活导致中性粒细胞和单核细胞活化，释放活性氧物种TNF-α，抗血管生成因子，组织因子被认为是导致胎儿损伤和胎盘功能不全的原因。对APL抗体妇女胎盘组织病理学改变的回顾显示，胎盘梗死和蜕膜炎症的发病率较高，但血栓征象较少。如果不治疗，APLS导致50-90%的病例妊娠损失，而适当的治疗后，约70%左右活产。指南都建议对IgG/IgMACA、LAC进行测试。但是，只有ESHRE、DGGG/SGGG/OEGGG，和ASRM建议对?2GP抗体进行筛选。根据DGGG/OEGGG/SGGG，如果存在临床表现，也应考虑“非标准APLS”。三、甲状腺抗体甲状腺自身免疫与不良妊娠结局相关，如早产和妊娠丢失，以及不孕症。与RPL相关的最常见抗体是抗甲状腺过氧化物酶（抗TPO）和抗甲状腺球蛋白（抗TG）。两个荟萃分析认为甲状腺自身免疫与RPL有联系。然而，后来对RPL和IVF/ICSI患者的研究并没有证实这些相关性。最近，在一大组不明原因RPL妇女中（n=，n=为抗TPO阳性），TPO抗体阳性可预测LBR率降低。甲状腺素治疗可增加LBR，从而支持甲状腺疾病筛查的建议。由于TPO抗体与亚临床甲状腺功能减退（促甲状腺激素（TSH）升高并伴有正常甲状腺素（T4）水平）进展的风险增加2倍相关，亚临床甲状腺功能减退可被视为由自身免疫性甲状腺疾病引起的甲状腺功能衰竭的轻度形式。指南确认了甲状腺功能不全与流产风险的关系，并建议筛查甲状腺疾病和甲状腺自身抗体。ASRM的指导方针以及DGGG/OEGGG/SGGG和ESHRE表明，TSH值2.5mU/L应被视为RPL患者的异常结果。（上个月还有个姐妹和我争辩，她的TSH值2.5是好的，医生都没有说她这个值有问题）四、自然杀伤细胞自然杀伤细胞（NK）属于先天免疫系统，其特征是表面标记CD56的表达。在生殖免疫学方面，NK细胞有两个特别的研究群体：外周NK细胞（pNK，CD56dimCD16bright）和子宫NK细胞（uNK，CD56brightCD16dim）。pNK细胞表现出很强的细胞*性，具有抗病*和抗肿瘤的作用，而uNK细胞的细胞*性较低，并且显示出比PNK细胞更强的免疫调节功能。uNK细胞在滋养细胞侵袭和血管生成中起着重要作用，在胎儿-母体界面上的免疫细胞中占了约70%。由于有争议的科学证据，目前为止，对于分析pNK/uNK细胞以及检测NK细胞*性或NK激活的明确建议，目前尚无一致意见。只有DGGG/OEGGG/SGGG建议在尚未诊断明确自身免疫性疾病的情况下进行进一步测试。越来越多的证据表明NK细胞可能参与RPL。大多数研究，包括一个大型荟萃分析，显示RPL患者pNK细胞水平较健康对照组升高。此外，一些研究强调了以往活产对pNK浓度的影响，因为有证据表明原发性RPL（pRPL，尚未经历过活产的患者）和继发性RPL患者（sRPL，在RPL之前至少有一次活产的患者）的免疫调节不同。一些研究报告，在妊娠前和妊娠期间的RPL患者以及pRPL患者中NK细胞*性较高。然而，最近的一项研究无法证实妊娠前pNK细胞活性对RPL患者的预测价值。年报道的NK细胞的细胞*性活性在月经周期中发生变化，这可以解释先前研究中的某些改变。与pNK细胞相比，uNK细胞更可能参与胚胎植入过程。但是，到目前为止，关于RPL的uNK细胞报道很有争议。这些差异可能是由于缺乏标准化的uNK诊断方法以及建立参考范围。五、树突状细胞DC是免疫系统的控制器，它不仅促进免疫反应的促炎性，而且还促进免疫反应的耐受/抗炎。此外，它们是唯一能够激活na?veT细胞的免疫细胞。由于这些独特的特点，DC被认为参与了孕期母体耐受的建立。此外，耐受的建立伴随着Treg的诱导。Treg和DC都参与着床过程和妊娠的维持。尽管DC仅占子宫内膜中白细胞的1-2%，但它们已被证明是人类蜕膜的关键因素。此外，大多数早孕蜕膜DC被发现是不成熟的，它们的大量存在与健康妊娠的建立有关。动物试验中，在易流产的小鼠模型通过静脉注射同源骨髓来源的DC可显著降低自然流产率（从23.8%降至2.2%）。ILT-4是免疫球蛋白（Ig）基因超家族的一个成员，与滋养层表达的HLA-G结合，参与胎儿与母体界面免疫耐受。最近，在RPL患者的外周血和子宫内膜活检中，表达DC的IL-4被发现减少。表达DC的ILT-4的数量越低，Treg的数量越少，表明这些患者的耐受性下降。相反，大量成熟的CD83DC可能对RPL患者的植入产生负面影响。由于DC在RPL中的作用仍然难以捉摸，目前没有任何指导方针建议分析DC。六、浆细胞浆细胞（PC）由抗原激活的B细胞发育而来，并分泌大量的抗体来应答抗原。慢性子宫内膜炎（CE）的特征是子宫内膜组织中存在PC。血浆细胞可以通过免疫组织化学方法检测syndecan-1（CD）。不规则出血、骨盆疼痛或性交困难可能是CE的症状。然而，在大多数情况下，CE患者仍无症状。CE可通过改变子宫收缩力、血管化、蜕膜化和自噬进一步对生殖产生负面影响。尽管如此，子宫内膜内CD-PC的临界水平仍不清楚。目前使用的诊断标准范围多样。此外，在月经周期内活检的时间上没有共识。有人认为月经周期中CE没有差异，但一些研究表明，与分泌期相比，增殖期CE的患病率更高。潜在的机制可能是炎症反应，导致细胞因子分泌改变。CD68巨噬细胞、CD83DC、CD8T细胞、FOXp3Tregs以及uNK在CE中显示升高。在患有RPL的妇女中，CE的检出率高达58%。最近的研究，CE的患病率约为10–20%。ESHRE指南提到了CE，但认为在常规检测RPL患者或治疗之前，还需要进一步的研究。唯一建议PC检测的指南是DGGG/OEGGG/SGGG指南：对于患有RPL的妇女，可以进行子宫内膜活检以排除CE，对于CE，可以建议使用抗生素治疗。RCOG和ASRM指南中均未提及CE或PC。由于CE炎症主要由不同的细菌引起，抗生素治疗似乎理所当然。目前还没有就可能的治疗机制达成共识。然而，更长的抗生素疗程的益处被证明。使用强力霉素进行14-21天做为一线治疗是一种很有希望的方法，治愈率高达95%。尽管如此，治疗后应该通过再次活检确认是否治愈。甲硝唑和环丙沙星是二线治疗方法。七、调节性T细胞CD4+25+FOXP3+调节性T细胞（Tregs）在自身免疫耐受和预防以及同种异体器官移植的成功中起着至关重要的作用。在妊娠期，Tregs对于增强母体免疫系统对半同种异体胚胎的耐受性至关重要。这种调节通过细胞间接触或通过分泌免疫抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β来介导。在人类，外周Tregs在着床时和妊娠早期增加，在妊娠中期达到高峰，然后在分娩后再次减少。研究表明，与健康对照组相比，RPL患者的外周和子宫Treg较低，这一点最近在包括18项研究的大型系统性综述中得到证实。除了RPL外，RIF和先兆子痫中也描述了Tregs的分布不均和功能损害，强调了它们在妊娠早期和胎盘发育中的作用。缺乏Tregs的小鼠在植入过程中表现出明显的缺陷，在过继转移Tregs后被逆转。对Tregs的分析可以作为免疫调节治疗的潜在靶点。目前，任何指南中都不推荐监测Tregs。八、人类白细胞抗原系统位于6号染色体上的大量基因编码HLA。这些基因具有广泛的多态性，这意味着任何两个人的HLA分子只在很少数地方匹配。HLA抗原分为HLAI类（HLAA-G抗原）和HLAII类区域（HLADR、DQ和DP抗原）。虽然高水平的HLA共享是同种异体移植免疫接受的先决条件，但这似乎不适用于胚胎和母亲之间的免疫相互作用。HLA共享会损害植入所需的母体免疫反应。有研究表明，当HLA-C组中存在匹配共享时，妊娠损失发生的频率更高。相同HLA-A和HLA-B等位基因频率的增加与RPL的发生率较高相关。但一项大型病例对照研究无法确定RPL夫妇中HLA共享率较高。目前的指南不建议对HLA共享进行测试。除了HLA共享外，有证据表明成功的胎盘形成依赖于高度可变的母体杀伤性免疫球蛋白样受体（KIR）和胎儿HLA-C基因的相互作用。HLA-C分子可分为①HLA-CC1，作为抑制性KIR的配体，如KIR2DL2/3；②HLA-CC2，结合激活KIR，如KIR2DL1或KIR2DS1。此外，母体KIR基因型可分为AA型，导致主要抑制KIR介导的NK细胞反应和AB/BB型保持多个激活的KIR。在先兆子痫妇女以及RPL患者中，检测到母体基因型AA和增加的亲代HLA-CC2分子的某种组合，突出了遗传风险因素以及NK细胞抑制和激活对成功胎盘形成的作用。最近，一项研究表明KIR2DL2的HLA-CC1配体减少导致NK细胞抑制不足，从而导致RPL。在一项队列研究中，sRPL发生在有第一个男孩的妇女中更为频繁。接下来的一项前瞻性研究（n=，sRPL患者）可以确定HLAII类等位基因DRB1*15:01；DQB1*05:01/05:02和DRB3*03:01在这类患者中更为普遍。根据这一数据，ESHRE指南指出，“出于预后目的，可以考虑在男孩出生后患有sRPL的患者中进行HLA-DRB1*15:01和HLA-DQB1*05:01/05:2检测。九、皮质类固醇治疗皮质类固醇治疗RPL的作用机制是通过抑制uNK细胞和改善滋养层增殖和侵袭促进早孕的建立。在APLS治疗中，以活产率考量，不管是皮质类固醇单独与阿司匹林相比，或者是与阿司匹林和肝素联合使用，都没有额外好处。RPL有uNK细胞计数增加的患者，在糖皮质激素治疗第1-21天的显著降低uNK。与对照组相比，特发性RPL和uNK细胞数升高患者的泼尼松龙治疗改善了LBR（60%vs40%）。尽管如此，由于泼尼松龙的不良事件和副作用，如妊娠期糖尿病和高血压的风险更高，早产的风险明显更高，指南不建议使用泼尼松龙。然而，因为似乎存在剂量依赖性效应，在较低剂量的泼尼松龙（每日≤10mg/kg）的情况下，不良反应较少发生。最近，一项比较不同剂量强的松治疗类风湿关节炎患者早产风险的研究表明，高剂量与早产之间存在关联，而低剂量与早产无关。DGGG/OEGGG/SGGG指南建议，仅对已有自身免疫疾病的患者使用皮质类固醇进行治疗。ESHRE指南指出了妊娠期间使用皮质类固醇可能会出现重大不良事件。需要进一步的安慰剂对照随机试验，以确定特定的危险因素强调。ASRM和RCOG指南的是一致的，不建议使用皮质类固醇。十、内脂治疗Intralipid是一种含有大豆油、磷脂、甘油和水的20%无菌脂肪乳剂，可通过降低NK细胞*性（可能通过短脂肪酸介导）和抑制促炎介质（特别是Th1细胞）来调节免疫反应。然而，使用内脂作为一种负担得起的低风险治疗策略，其对LBR和植入率的影响尚未得到一致的评估。到目前为止，只有DGGG/OEGGG/SGGG指南认为，在RPL中，内脂注射是一种治疗选择，但是，应在临床研究范围内。一些研究表明，与IVIG治疗组相比，接受intralipid治疗的RPL患者的LBR更高。最近的一项荟萃分析（包括3项研究）表明，与未经治疗的RPL患者相比，接受内脂治疗的pNK细胞升高妇女的LBR更高（3项研究分别20%，12%，19%）。因此，有必要研究哪些患者最有可能对治疗有反应。关于安全性，研究没有报道任何问题。十一、IVIGRPL静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的疗效，结果相互矛盾。年，Cochrane系统回顾和荟萃分析发现，IVIG在改善RPL患者的LBR方面没有明显优于安慰剂的有益效果。此后的Cochrane分析证实了这一结果，但亚组分析表明，sRPL妇女更可能从IVIG中获得潜在的有益效果。然而，同一作者在sRPL患者中进行了迄今为止最大规模的IVIG试验，与安慰剂相比，IVIG治疗的sRPL患者的LBR没有增加。由于在RPL中IVIG的数据有争议，没有指南建议在RPL中进行IVIG治疗。然而，ESHRE指南对这一治疗方案进行了广泛的评论，表示有必要对sRPL患者进行进一步的随机对照试验。十二、低分子肝素/阿司匹林尚未证实低剂量阿司匹林（LDA）或低分子肝素（LMWH）对ANA阳性妇女的妊娠率有影响。所有的指南都建议使用LDA（每天75-毫克）联合普通/低分子肝素治疗APL。只有DGG/OEGGG/SGGG和ESHRE规定了治疗的开始。ESHRE认为，LDA治疗可以在怀孕前开始，而DGGG/OEGGG/SGGG支持妊娠试验阳性后开始。后者也决定了治疗的结束：LDA应持续到妊娠34+0周，而肝素应持续到产后6周。这也适用于其他指南中未提及的“非标准”APL。最近的一项研究表明，LMWH和LDA治疗组的NCAPL妇女的RPL显著降低。Cochrane在年的一项综述得出结论，肝素联合LDA可能增加LBR，但还需要进一步的研究。欧洲抗风湿联盟（EULAR）区分了LDA和/或肝素在OAPLS、NC-OAPLS和血栓性APL中的应用：①血栓性APL建议在妊娠期间用LDA和肝素治疗；②如果OAPLS患者出现复发性妊娠并发症，增加肝素除治疗剂量外，可考虑在妊娠早期使用小剂量泼尼松龙或羟氯喹；③在妊娠期间，根据个体风险情况，建议对NC-OAPLS患者单独使用LDA或与肝素联合使用。在10–15%的OAPLS患者中，发生了所谓的难治性OAPLS，其特征是尽管治疗，但产科结局仍然很差，与OAPLS相比，三重阳性率和LAC率更高。在这些患者中，除了LDA和LMWH治疗外，额外的类固醇、羟氯喹和TNF-α阻滞剂似乎是有用的，具有更高的活产率。十三、其他免疫治疗指南中很少提及的其他几种潜在的免疫疗法，如TNF阻滞剂、淋巴细胞免疫疗法（LIT）或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。由于缺乏检测免疫紊乱的标准化程序和试验的样本量小阻碍了这些方法的循证治疗方案的发现。在LIT（即我们常说的封闭抗体）的治疗中，一些机制，如抗父系抗体的产生，被认为可以促进胚胎植入的良好免疫环境。一项荟萃分析报告了LIT治疗RPL患者的有益效果，LBR显著改善。安全性方面，虽然LIT可能是特发性RPL患者的有效治疗方法，但最近发表的一项研究强调了LIT治疗诱发医源性自身免疫性疾病的风险。TNF-α阻滞剂减少炎症，因此建议用于APLS相关RPL患者。尤其是在Th1/Th2水平升高的患者中，高效TNF阻滞剂如阿达木单抗和依那西普与LMWH联合使用，显示出明显的高活产率。尽管迄今为止尚未报告母体和胎儿的主要不良反应，但不能排除低胚胎-胎儿*性的理论可能性。一些研究报告，与接受安慰剂的RPL患者相比，使用G-CSF治疗原因不明的RPL患者的活产率更高，这是由于Treg细胞浓度升高和NK细胞*性降低所致。然而，最近一项包括名不明原因RPL患者的随机对照试验未能证实重组人G-CSF的疗效。锅锅线粒体IVF感谢您的认可！未来会更努力